jpg" title="Владимир Витальевич ВОЛОДИН Заведующий лабораторией биохимии и биотехнологии Института биологии Коми НЦ УрОРАН Генеральный директор ООО «КомиБиоФарм» Профессор, доктор биологических наук, кандидат химических наук" border="0" alt="61.jpg" width="527" height="789" />

На современном этапе главной целью государственной политики в области развития науки и технологий является переход к инновационному пути развития страны.
При разра¬ботке концепции здорового образа жизни, в профилак¬тике и лечении многих заболеваний большое внимание уделяется исполь-зованию лекарственных растений и природных биологически активных добавок адаптогенного действия. В этом отношении большие надежды возлагаются на развитие биотехнологии. О состоянии и перспективах биотехнологических исследований в Институте биологии Коми НЦ УРО РАН нам рассказал заведующий лабораторией биохимии и биотехнологии Владимир Витальевич ВОЛОДИН:

– По определению академика Ю.А. Овчинникова, биотехнология определяется как область науки и техники, использующая биологические процессы и агенты для промышленных целей. До последнего времени она включала в себя четыре направления: промышленную микробиологию, инженерную энзимологию, генную и клеточную инженерию. В настоящее время сформировалось еще одно современное направление – нанобиотехнология, включающая в себя разработку систем направленного транспорта лекарств в клетки-мишени, самовоспроизводящихся геномов и др. Биотехнологические исследования были начаты в Коми научном центре УрО РАН по инициативе акад. М.П. Рощевского в 1985 г. с создания группы биотехнологии, которую возглавила к.х.н. Т.И. Ширшова.
В настоящее время концепция развития биотехнологии в Республике Коми находит свое отражение в фундаментальных и прикладных исследованиях лаборатории биохимии и биотехнологии Института биологии Коми НЦ УрО РАН. Усилия специалистов-биотехнологов объединены в нескольких актуальных направлениях: инженерной энзимологии, экологической биотехнологии, фитобиотехнологии и нанобиотехнологии. В области инженерной энзимологии проводятся исследования по микробиологическому синтезу ферментов-гидролаз и разработке малоотходных технологий ферментативного гидролиза целлюлозосодержащего сырья с целью получения углеводов кормового и пищевого назначения, питательных сред и полупродуктов для микробиологической, фармацевтической и медицинской промышленности, а также нового типа порошковых целлюлоз для использования в нанотехнологиях. В области экологической биотехнологии разрабатываются высокоэффективные микробиологические и ферментные препараты для биоремедиации нефтезагрязненных почв, эффективные в условиях низких температур. В области фитобиотехнологии проводятся исследования растений северной флоры на содержание важнейших классов биологически активных веществ (экдистероидов, тритерпеновых и стероидных гликозидов, алкалоидов, липидов, фенольных соединений) и создаются научные основы технологии их получения из растительного сырья. Показана принципиальная возможность получения ценных биологически активных веществ с помощью клеточных технологий. В области нанобиотехнологии на принципах биомиметики синтезированы конъюгаты экдистероидов с высшими жирными кислотами и получены их липосомальные формы ранозаживляющего действия.
Наибольшие результаты получены в области фундаментальных и прикладных исследований фитоэкдистероидов – растительных аналогов гормонов линьки насекомых – для которых показана перспектива использования в составе эффективных адаптогенных лекарственных средств и биологически активных добавок к пище (БАД). Следует отметить, что успех биотехнологических разработок во многом зависит от выбора объектов исследования, а также оценки перспектив и конкурентоспособности разрабатываемых технологий и биотехнологической продукции на внутреннем и внешнем рынке. Обоснованием комплексных исследований в области фитоэкдистероидов является необходимость разработки и внедрения новых лечебно-профилактических препаратов и БАДов на основе лекарственного растительного сырья для коррекции адаптивных реакций организма в условиях неблагоприятных факторов среды, высоких физических и эмоциональных нагрузок, что является важным направлением восстановительной медицины и валеологии (медицины здорового человека). О необходимости включения растительных адаптогенов (или в их современном звучании – микронутриентов) в структуру питания человека свидетельствует и опыт традиционной медицины многих народов мира, который обеспечивал защиту человека от неблагоприятных для жизни природных факторов, поддерживал необходимую для существования этносов продолжительность жизни.
Адаптогены включают в себя некоторые классы БАВ – метаболических регуляторов, которые увеличивают способность организма к адаптации и устраняют повреждения, вызываемые факторами окружающей среды. Изначально термин «адаптоген» был введен в качестве официального термина в СССР, а с 1998 г. он был официально признан для определенных продуктов в США. К сожалению, этот термин стал часто безосновательно использоваться в отношении некоторых других препаратов тонизирующего и стимулирующего действия без достаточных экспериментальных доказательств их соответствия критериям, которым должны отвечать адаптогены.
Следует отметить все возрастающий рост интереса западных стран к опыту использования природных адаптогенов в медицине, о чем может свидетельствовать тот факт, что в 2007 году Комитет по растительным лекарственным средствам Европейского медицинского агентства принял особую статью, в которой изложена адаптогенная концепция, раскрыта суть термина, показаны различия между адаптогенами и другими группами лекарственных средств, роль адаптогенов в фитотерапии, дан анализ проведенных в мире доклинических и клинических исследований, при этом указано на необходимость дополнительных клинических исследований, организованных по международным стандартам. Недавними исследованиями показано, что адаптогены проявляют свое действие, воздействуя на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую ось и симпатоадреналовую систему. Таким образом, механизм действия адаптогенов связан с регуляцией стресса – нейроэндокринно-иммунного комплекса и заключается в биохимической адаптации клеток и организма к стрессу.
Биологически активные вещества адаптогенной природы на сегодняшний день делятся на две группы: фенольные соединения и тетрациклические тритерпеноиды (тритерпеновые гликозиды). Фенольные соединения, такие как фенилпропаноиды, фенилэтановые производные и лигнаны структурно подобны катехоламинам, которые являются важными медиаторами симпатоадреналовой системы, активируя систему стресса на ранних стадиях стрессового ответа. С другой стороны, тритерпеновые глиозиды кукурбитацин R диглюкозид и гинзенозид Rb 1 являются структурно подобными кортикостероидам – гормонам стресса, защищающими организм от перенапряжения в ответ на действие стрессовых факторов или агентов. Исходя из сказанного, экстракты корневищ родиолы розовой, элеутерококка колючего, так же как и плоды лимонника, принадлежат к первой группе адаптогенов, в то время как экстракты женьшеня, переступня и витании являются представителями второй группы. Исходя из различной химической природы, существует и различие в механизме действия и фармакологической активности различных адаптогенов.
Следует отметить, что в медико-фармакологических кругах в России, а сейчас и за рубежом больше известны адаптогены растений группы женьшеня и родиола розовая, для которых кроме многочисленных эмпирических данных в настоящее время получены и результаты клинических испытаний, проведенных по международным станадартам. Известно также растение левзея сафлоровидная (рапонтикум сафлоровидный), действующее начало которого – 20-гидроксиэкдизон (основной представитель группы фитоэкдистероидов) – включен в состав разработанного в СССР в 80-е годы тонизирующего препарата Экдистен. Однако систематических исследований фитоэкдистероидов с позиций их соответствия критериям адаптогенов до настоящего времени не проводилось.
На сегодняшний день из растений выделено более 150 различных фитоэкдистероидов, которые по своей структуре тождественны или близки гормонам линьки насекомых. Обнаружены они у представителей более 100 семейств папоротникообразных, голосеменных и покрытосеменных растений. Наибольшее число экдистероидсодержащих видов обнаружено в семействах Amaranthaceae (23 вида, принадлежащих девяти родам), Asteraceae (23 вида, в основном принадлежащих родам Rhaponticum и Serratula), Caryophyllaceae (125 видов, в основном из родов Silene и Lychnis), Chenopodiaceae (13 видов из восьми родов), Lamiaceae (14 видов, причем 13 – из рода Ajuga), Ranunculaceae (30 видов, из которых 11 видов из рода Helleborus).
Интересно отметить, что в традиционных медицинах у разных народов мира в качестве общеукрепляющих средств издавна использовались растения, в которых впоследствии были обнаружены экдистероиды: Achyranthes fauriei и Cyathula capitata («го-шитсу») – в древнем Китае, Ajuga iva («ченджоура») – в Северной Африке, Pfaffia iresinoides («сума») – в Латинской Америке, Rhaponticum carthamoides («маралий корень») и Serratula coronata («серпия») – в Сибири. Известно применение отваров смолевок Silene tatarica и Oberna behen для ослабленных пожилых людей у коми-зырян (коми название растений «шлачкан турун»). Экдистероиды попадают в организм человека и с довольно обычными пищевыми растениями, такими как, например, шпинат. Высокое содержание экдистероидов обнаружено и в забытом пищевом растении марь доброго Генриха (Chenopodium bonus-henricus), которое в средние века широко использовалось в пищу во многих европейских странах. Совсем недавно экдистероиды обнаружены в растении этого же рода Chenopodium quinoa (квиноа или рисовая лебеда), которое с древности возделывалось ацтеками в горах Южной Америки. Из семян квиноа местное население Перу и Чили до сих пор получает муку и крупу, а молодые листья используются вместо шпината.
После обнаружения гормонов линьки насекомых в растениях, большой исследовательский интерес представляло изучение их физиологической активности на организмы, которые не способны к их эндогенному продуцированию. На первом этапе ставились цели чисто научного характера, в частности, по сравнительному изучению действия экдистероидов на различные типы животных с позиций филогенеза. Поскольку у членистоногих экдистероиды, будучи истинными гормонами линьки, стимулируют синтез белков, представляло интересным выяснить, происходит ли стимуляция синтеза белка при введении экдистероидов млекопитающим.
Еще в 60-х годах ХХ в. японские исследователи показали, что экдистероиды действительно стимулируют синтез белка в клетках млекопитающих. Оказалось, что анаболической активностью обладают многие структурно модифицированные фитоэкдистероиды. В то же время сравнительные эксперименты с кортизолом, индуцирующим синтез специфических белков у млекопитающих, не показали положительного эффекта у насекомых. Результаты этих экспериментов, по-видимому, можно объяснить тем, что у млекопитающих, расположенных по сравнению с насекомыми выше на эволюционной лестнице, гормональная система регуляции является более узкоспециализированной и не может вызывать соответствующих эффектов у низших организмов. Более примитивная же гормональная система насекомых влияет на более общие стороны метаболизма клетки, и гормоны насекомых (экдистероиды) сохраняют свою активность и у высших организмов. Однако, влияя на общие стороны метаболизма клетки, экдистероиды в организме млекопитающих утрачивают свойства гормонов. Факт отсутствия у экдистероидов гормонального (андрогенного, эстрогенного/антиэстрогенного) действия на млекопитающих, доказанный в 70-х годах, предопределил перспективу использования этих соединений в медицине.
В 80-х годах ХХ в. углубленные фармакологические исследования по действию фитоэкдистероидов на млекопитающих и человека были проведены в Советском Союзе (Институт химии растительных веществ АН УзССР, Институт биохимии им. А.В. Палладина АН УССР). Эти исследования, как уже указывалось выше, привели к созданию тонизирующего экдистероидсодержащего препарата Экдистен, содержащего 20-гидроксиэкдизон из корневищ рапонтикума сафлоровидного (Rhaponticum carthamoides (Willd.) Iljin). Экдистен был рекомендован в качестве тонизирующего средства при астенических и астенодепрессивных состояниях, сопровождающихся ослаблением процессов белкового синтеза, при длительных инфекциях и интоксикациях, при неврастении, неврозах и гипотонии, у спортсменов во время интенсивных тренировок при дисфункции сердечно-сосудистой системы, особенно с выраженными признаками перенапряжения миокарда и усилением белкового катаболизма в период подготовки к соревнованиям. Разработка препарата, главным образом, основывалась на ярко выраженном анаболическом и актопротекторном действии 20-гидроксиэкдизона. Препарат Экдистен оказался настолько эффективным и безвредным при использовании в период подготовки высококвалифицированными спортсменами, что в настоящее время, опираясь на «российский опыт», во многих зарубежных странах, особенно в США, появился целый ряд различных препаратов, содержащих экстракт левзеи или других экдистероидсодержащих растений, а также 20-гидроксиэкдизон различной степени очистки.
Начиная с конца 90-х годов и до настоящего времени, наблюдается новая волна интереса к использованию фитоэкдистероидов в медицине, поскольку для этих соединений были открыты и открываются новые специфические активности. Какие же новые активности обнаружены у фитоэкдистероидов? Показано ранозаживляющее действие экдистероидов. 20-гидроксиэкдизон стимулирует дифференциацию кератиноцитов в условиях in vitro. Изложенные выше результаты положены в основу ряда патентов, касающихся использования экдистероидов в косметике. В то же время показано ингибирующее действие экдистероидов на пролиферацию опухолевых клеток. Имеются данные о генопротекторных свойствах экдистероидов: они предотвращают повреждение хроматина под действием различных химических агентов. Показано, что препараты, содержащие фитоэкдистероиды, могут использоваться в качестве антидиабетических средств, способствуя повышению чувствительности тканей к инсулину. Весьма важным является обнаружение влияния фитоэкдистероидов на липидный обмен. Например, экдистероиды ингибируют синтез холестерина и увеличивают его катаболизм. Недавно было показано, что экдистероиды обладают нейропротекторными свойствами, что открыло перспективу их использования в терапии психических и поведенческих расстройств. Они могут предохранять от амнезии, вызванной диазепамом или алкоголем. Весьма интересны данные о гемореологических свойствах фитоэкдистероидов, указывающие на перспективу их использования при постинсультных состояниях. Показаны разнообразные иммуномодулирующие эффекты экдистероидов. В связи с далеко не полным перечнем упомянутых фармакологических эффектов фитоэкдистероидов невольно может возникнуть сомнение, может ли одно соединение (или группа близких по структуре соединений) претендовать на некую «универсальность». Мы далеки от такого утверждения. Однако следует заметить, что широта физиологического спектра действия фитоэкдистероидов кроется в самой их природе: будучи гормонами для членистоногих, они сохраняют свое влияние на общие стороны энергетического и пластического обмена в клетках более высокоорганизованных животных (млекопитающих), утрачивая у последних свойства гормонов. Следует отметить, что упомянутые фармакологические свойства фитоэкдитероидов свойственны веществам адаптогенной природы, однако, систематических исследований фитоэкдистероидов, как уже говорилось выше, с позиций их влияния на биохимические маркеры реакции стрессового ответа, к сожалению, не проводилось.
Учитывая актуальность разработки новых экдистероидсодержащих лекарственных препаратов и пищевых добавок адаптогенного действия, на протяжении последних 17 лет лабораторией биохимии и биотехнологии проводился широкий скрининг растений географически удаленных флор, основанный на принципах хемосистематики и данных этноботанических исследований, что позволило существенно расширить список перспективных видов растений – источников фитоэкдистероидов. Коллективом лаборатории проведены углубленные исследования состава и динамики содержания экдистероидов в растениях серпухи венценосной. По сравнению с известным экдистероидсодержащим видом рапонтикумом сафлоровидным, в растениях серпухи венценосной содержание экдистероидов на порядок выше. При этом для переработки можно использовать не корневища, а надземную часть растений в фазу бутонизации – начала цветения, что дает дополнительное преимущество с точки зрения воспроизводства растительного сырья. Результаты фундаментальных исследований о влиянии фитоэкдистероидов на личинки насекомых-фитофагов послужили основой для создания при Институте биологии научного производства экдистероидов в качестве биорегуляторов развития насекомых по заказам зарубежных университетов. Исследование физиологической активности фитоэкдистероидов серпухи венценосной у млекопитающих показало высокий уровень их актопротекторного действия, выражающегося в значительном (в 1.6-2.0 раза) повышении компенсаторных физических возможностей организма при максимальных физических нагрузках, особенно сильно выраженный у неполовозрелых и молодых животных. Установлено, что развитие и сохранение работоспособности животных, получавших фитоэкдистероиды, не сопровождается нарушением системы терморегуляции и не имеет пирогенного осложнения, что указывает на экономизацию энергопотребления при выполнении физической работы после приема препарата. Дальнейшими исследованиями было показано гематопротекторное, противолучевое и нейротропное действие.
Результаты доклинических исследований, проведенных в ЗАО «Адаптоген» (г. Санкт-Петербург), показали, что экдистероидсодержащая субстанция из серпухи венценосной обладает более выраженным гиполипидемическим и противоишемическим действием по сравнению с известным зарубежным препаратом Аторвастатин (Pfizer, Германия), а также проявляет значительное антидиабетическое действие. Полученные данные открыли перспективу реализации инновационного проекта по созданию экдистероидсодержащих БАДов в практику. Технологии получения экдистероидов из растений серпухи венценосной, а также их использование в качестве актопротекторного, тонизирующего, противолучевого, противоишемического, гиполипидемического и антидиабетического средств запатентованы. На субстанцию экдистероидов серпухи венценосной получен товарный знак Серпистен. На основании данных доклинических исследований в марте 2008 года произведена процедура государственной регистрации субстанции Серпистен, в стадии государственной регистрации – три капсулированные формы БАД на ее основе: Кардистен – противоишемического, Диастен – противодиабетического и Адастен – адаптогенного и иммуностимулирующего действия. Найден инвестор. Получено санитарно-эпидемиологическое заключение на производство. Организована производственная плантация серпухи венценосной и создано опытное производство субстанции Серпистен. В настоящее время необходимы меры по развитию сырьевой базы, в связи с чем видится целесообразным привлечение к этой деятельности фермерских хозяйств. Среди проблем, сдерживающих внедрение получаемых фундаментальных результатов в практику, прежде всего – отсутствие механизма коммерциализации научных разработок (эта ситуация существует не только в республике Коми, но и в целом по России). Кроме того, это еще и отсутствие координации между академической, медицинской и сельскохозяйственной наукой, недостаточная роль государства, необходимость развития в России венчурного капитала. В качестве положительных примеров следует указать на опыт организации агрофармбизнеса в странах Северной Европы и участие Института биологии Коми НЦ УрО РАН в международной программе Баренц-секретариата, поддержавшей совместный с норвежскими и финскими партнерами проект «Растения Баренц-региона – природный источник для улучшения здоровья и развития бизнеса».
Таким образом, опыт становления биотехнологического направления в Институте биологии Коми НЦ УрО РАН свидетельствует о реалистичности доведения разработок от фундаментальных исследований до инновационных проектов, однако в этой области при планировании исследований чрезвычайно важен прогноз ожидаемых результатов, от которого, в конечном счете, зависит конкурентоспособность создаваемой биотехнологической продукции на внутреннем и внешнем рынке. Для ускорения внедрения наукоемких биотехнологий, создаваемых в академических учреждениях, необходимо привлекать в творческие коллективы представителей вузовской науки (особенно технических вузов), сельскохозяйственной науки, учреждений здравоохранения и других заинтересованных организаций.

.

Назад в раздел